Mannlig infertilitet - Oslo universitetssykehus
Infertilitet – fra diagnose til behandling 3. juni 2015 Infertilitet Mannlig & kvinnelig årsak 20% Mannlig årsak 30% Mannlig infertilitet 15% Årsaker til infertilitet ved IVF-seksjonen Rikshospitalet 31% 15% N=3244 par (2007) Kvinnelig årsak 50% 2,2% Nan B. Oldereid Overlege dr.med. Reproduksjonsmedisinsk seksjon 17% 31% 29% Tubar faktor 19% 6,1% Mannlig subfertilitet • Mannlig årsak til barnløshet – Angår omtrent 7% av alle menn Forti & Krausz, JCEM, 1998 • Tilstander som kan behandles: ca.10% • Sterilitet som ikke kan behandles: ca.15% • Et symptom med mange årsaker – ingen diagnose – Medfødte/ervervede etiologiske faktorer • Oftest uforklarlig – 50‐80%? • Subfertilitet som ikke kan behandles: ca.75% Ref.: Baker 2000, Baillière’s Clin Endocrin Metab, 14,409 Baker et al., 1986, Krausz 2011, • Hyppigste årsak ved infertilitet Hull et al., 1985 Endometriose Anovulasjon 27% “Mannlig infertilitet” Mannlig faktor Assistert befruktning →metoden som velges avhenger av sædkvaliteten Uforklarlig Annet Infertilitetsutredning inkluderer begge! Begge til samtale/utredning ”Fellesprosjekt” Infertilitet er et parproblem Kvinnens alder/inf.‐varighet Kvinnen gjennomgått diverse utredninger og behandling inkludert: •røntgen •operativt inngrep i narkose/sykml. •hormon behandling........ Omtrent 2 måneder Tubuli utgjør normalt 60-80% av volumet av testiklene Normalt testosteron nivå, likevel redusert spermieproduksjon Germinative epitel skades lettere enn hormonproduserende celler Mannen produserer ingen spermier! Testis Hormonell regulering av testikkel funksjon/spermatogenesen Male genitalia Spermatogenesis Spermiogenesis Epidi Caput Corpus dymis Cauda Maturation: chromatin plasmalemma cytoplasmic droplet Biochemical changes En sædcelles funksjonelle liv Forstyrrelseinfertilitet EJACULATION INSEMINATION Penetration of cervical mucous Capasitation duct Ampulla Sperm reservoar Capasitation & hyperactivation Penetration of cumulus/corona Bind to zona pellucida Acrosome reaction Penetration of zona pellucida Bind to oolemma Incorporate into the egg Pronucleus Fertilisation Ovi- Isthmus Sperm-transport Female genitala Vagina Cervix Uterus ( og aromatiseres til østradiol) Utredning WHO 2010 • Sædanalyser Eneste test som trenges ved infertilitetsutredning hos alle menn – Tidlig i utredning! • Referanseverdier varierer mellom laboratorier •Forskjellige teknikker benyttes •Basert på forskjellige «normal‐materiale» •Reelle regionale forskjeller? Sædanalyser – sædkvalitet? Azoospermi = fravær av spermier i ejakulatet etter undersøkelse av sentrifugert sæd ved minimum to undersøkelser (Willott 1982) • Omtrent 1% av alle menn • Omtrent 5% av menn i infertile par (Irvine, 1998) • Omtrent 10‐15% menn med ”mannlig årsak” til infertilitet • Beskrivende • Ingen funksjonell undersøkelse av spermiene – Hva er en ”normal” sædanalyse? • Referanseverdier? • Oppnåelse av vellykket graviditet Variasjon: spermie konsentrasjon Sædanalyser •Relativ høy sensitivitet (89,6%) –Diagnostiserer 9 av 10 med sann nedsatt sædkvalitet •Lav spesifisitet –Dvs ofte falsk positiv unormal test –flere tester øker spesifisiteten WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction 4. edition, 1999, side 5 •Sammenheng med abstinenstid –Konsentrasjon og volum –Vitalitet og motilitet –Betydning for fertilitet?? Sædanalyse Normale sædparametre ikke gjenta prøven Reduserte sædparametre kontroll Ejakulat • Sekret fra – Bulbouretrale kjertler – Bitestikkel /spermier – Prostata – Vesicula seminalis <10% få prosent 30% 60% 1 2 3 4 1% 2 Normal variasjon! • Spermier utgjør Sædvolumet •Lavt sædvolum eller avtagende ejakulatmengde eller anejakulasjon •Undersøke for retrograd ejakulasjon – Spermier fra urin kan benyttes ved ART » Lav pH Percent becoming pregnant in a menstrual cycle Hva er nødvendig spermiekonsentrasjon for å oppnå graviditet? Bonde, JPE et al. 1998. Lancet 352:1172-1177. Betydning av leukocytter i sædvæsken? • Ved vedvarende leukocytospermi • Mikrobiologisk utredning inkl analyse av Chlamydia • Urindyrkning • (dyrkning av sædvæske) • Antibiotika: kun ved symptomer på urogenital infeksjon eller positiv dyrkning (han/henne) Sædparametre hos ”fertile” & ”subfertile”: • Sammenheng: infertilitet/fertilitet og sædanalyser • Flere infertile menn med ”subfertile” sædparametre • MEN: Betydelig overlapp av middelverdier mellom infertile/fertile: • Spermie konsentrasjon + motilitet + morfologi ml Guzick et al, 2001, NEJM Klinisk betydning av sædanalyser Bortsett fra ved sikker azoospermi (fravær av spermier i ejakulatet): Sier lite om forplantningsevnen til den enkelte mann Ingen av parametrene alene eller kombinert skiller mellom infertile/fertile Interaksjon mannlig‐kvinnelig partner! Ved lav spermiekonsentrasjon/azoo i minimum 2 prøver (eksempel: < 5mill/ml) • Klinisk undersøkelse/anamnese • Hormonell utredning – FSH – testosteron – LH – SHBG ‐ prolaktin & andre avhengig av anamnesen • Genetisk utredning MEN: Sier noe om mannens sædkvalitet kan være årsak til parets befruktningsproblem • Kromosom analyse • DNA analyser Forstyrrelse i mannlig genitalorganer videre utredning Viktig for å angi hvilken behandling er best egnet for pasienten/paret Ultralyd Klinisk undersøkelse • Testikkel volum – >15ml: normal – <15ml: indikerer produksjonsproblem – Rundt 4cm lengste diameter • • • • Epididymis Ductus deferens Hypospadi/varicocele Hårvekst/skjeggvekst • Hvorfor? Orchiometer • Vevsforandringer – Svulster/kreft – Mikroforkalkninger • Biopsi ved andre risikofaktorer – CIS – ca. testis? Azoospermi Biopsi – diagnostisk og terapeutisk (OA og NOA samt CIS‐diagnose) •Non‐obstruktiv azoospermi –Spermier hos ca. 50% TESA – testikulær spermieaspirasjon •Obstruktiv azoospermi TESE – testikulær spermieekstraksjon –Spermier finnes hos nesten alle PESA – perkutan epididymal sp.-aspirasjon SCO - sertoli cell only Årsaker til mannlig infertilitet • Pre‐testikulære årsaker Hormonalle årsaker • Testikulære årsaker Produksjons svikt Testikulær dysfunksjon • Post‐testikulære årsaker Transport problem Normalt vev (Mikrodisseksjon) Hypogonadisme Pre‐testikulære årsaker Hormonell forklaring Hypogonadotrop hypogonadisme • Klinisk og biokjemisk tilstand med lavt testosteron og symptomer eller tegn på redusert perifer androgenisering – FSH LH testosteron – Testikkel‐størrelse varierer – Primær • Testikulær årsak – sjelden årsak (1%) – Hypergonadotrop hypogonadisme • • • • – Sekundær • Hormonell/overordnet evt reseptornivå – Med anosmi (Kallmanns syndrom) – Hypogonadotrop hypogonadisme Hypogonadotropic normogonadism • Anabole androgene steroider – FSH LH /N/ testosteron Tumor (Hypofysær/hypothalamisk) Postoperativt svikt Hematokromatose Medfødt – idiopatisk Testikulær årsak Produksjons svikt /N FSH /N LH /N testosteron – Vanligvis reversibel azoospermi – Testikkelstørrelsen varierer Testiklene mindre volum – Spermie produksjon vanligvis tilbake etter 6‐12 måneder eller lenger Genetiske årsaker Klinefelter 47XXY Mikrodelesjon av Y- kromosom • Translokasjoner • Flere autosomale & X‐bundete gener identifisert som regulerer spermatogenesen Krausz 2011 Klinefelters syndrom • Mosaikk/ikke mosaikk • Ofte men ikke alltid infertile – XXY (dvs ikke mosaikk) • 8‐9% av har spermier! • Anbefales langvarig oppfølging • Evt. androgen behandling Y kromosomet • Ved grav oligozoospermi og azoospermi • Genetisk veiledning – arv – Overføres til sønner – Neste generasjon? Testikulære årsaker • Medikamenter – Salazopyrin (vanligvis reversibel) – cytostatika – andre? Testikkel problem: Kryptorkisme og testikkelsvulst –Kryptorkisme/retinerte testikler (uni‐/bilateralt) •Vanlig medfødt misdannelse hos gutter, 2‐5% •Multifaktorielle årsaker •Risiko for malignitet, 2‐6% • Strålebehandling –Testikkelkreft • Feber (reversibel) •Kryptorkisme risikofaktor, 5‐10% –Testikulær mikrolithiasis •0,6‐9% ved ultralyd •Risiko for malignitet 6‐46% Testikulær årsaker •Andre årsaker ‐ lokal testis‐skade Testikulære årsaker • Varicocele? –Postinflammatorisk orkitt (kusma etter puberteten) –Testistorsjon –Skade –Idiopatisk •ukjent – Hos 12% av menn med normale sædparametre – Hos 25% ved verdier utenfor ref. (WHO 1992) – Graderes etter størrelse – Effekt av behandling? • Meta‐analyse: ikke statistisk signifikant bedring av operasjon, men tendens • Hvem skal behandles? – Ved oligozoospermi+klinisk varicocele+ikke andre inf.årsaker? – Unge med progressiv reduksjon av sædparametre? » overbehandling? Post‐testikulære årsaker ‐ transport problem •Medfødt •Manglende utvikling (agenesi) av sædledere og/eller epididymis •CBAVD, •cystisk fibrose mutasjon –Genetisk veiledning med testing av partner Post‐testikulære årsaker ‐ transport problem • Hypospadi • Uretrastrikturer • Ervervet •Sterilisering •Kirurgi i bekkenet •Infeksjon (tbc, epididymitt) • Dysfunksjonell aspermi •Spinal lesjon •Perifer nevropati •Erektil dysfunksjon‐ antidepressiva • Retrograd ejakulasjon •alfa blokkere, antipsykotika, antidepessiva Retrograd ejakulasjon http://www.drugs.com/health-guide/retrograde-ejaculation.html Betydning av livsstilsfaktorer? Betydning av overvekt?? •Overvekt reduserer fertilitet – •Tid til graviditet øker •10kg økning i vekt hos mannen omtrent 10% reduksjon i fertilitet Betydning av tobakk? Sædceller ‐ antall, bevegelig, utseende ‐ tilnærmet «ingen» effekt (Sallmén, Epidemiology, 2006) •Sammenheng mann‐kvinne •begge er overvektige økt sannsynlighet for infertilitet (Ramlau‐Hansen, Human Reprod 2007) MEN: Tobakksprodukter kan indusere skader på arvestoffet i spermiene (Zenzes et al., Mol Hum Reprod 1999) •Nedsatt antall spermier ved BMI35 (Chavarro F&S 2010) •Høyt inntak av mettet fett spermier høyt omega‐3 spermier (Attaman HR 2012) Miljøpåvirkninger/hormonhermere → ? •Antar at utviklingsforstyrrelser oppstår i tidlig svangerskap •Muligheter for påvirkning av foster Rygning i graviditeten skader fostrets kønsceller. Det gør det vanskeligere for børnene selv at få børn senere i livet. Mamsen et al., Hum Reprod, 2010 Storgaard et al., Epidemiology, 2003 Sharpe, R. M et al. BMJ 2004;328:447-451 Rekruttstudier i Norden ”Sædkvalitet” over tid? ? • Ingen endring i sædcelleantallet over de siste 10 år 2000 1992 Carlsen & medarb. 2010 Axelsson 2011 - Sverige Behandling • Medikamentell (hormonell) behandling – Bare ved »overordnet svikt» – Ikke hormonbehandling ved testikkelproblem • Testosteron kontraindisert! – Retrograd: Rinexin (alpha receptor stim) kan forsøkes • Kirurgi – Behandle varicocele dersom uttalt hos unge? – Refertilisering: mikrokirurgisk, tid fra sterilisering? • Nervestimulering: ved nerveskade • Assistert befruktning oftest aktuelt • Diskutere livsstilsfaktorer – overvekt/tobakk/anabole steroider/alkoholmisbruk/ekstrem sport • Antioxidanter?? • Husk kryopreservering av spermier: før cytostatika/stråling og omfattende abdominal/urologisk inngrep Assistert reproduksjonsbehandling IVF (in vitro fertilization) ICSI (microinjection) •ejakulerte spermier •modne spermier fra epididymis (PESA) eller testis (TESA/TESE) Konklusjon – mannlig infertilitet ”Low sperm count is not a diagnosis, it’s a physical sign” • Omfatter omtrent 7% av alle menn • Sædanalyse begrenset verdi – Håper på bedre analysemetoder i fremtiden... • Hos de fleste: ”idiopatisk” foreløpig….. • Assistert befruktning like god behandling ved mannlig årsak som ved annen infertilitet ”The whole man, and not just his sperm, are preferred under the diagnostic spotlight” ( ESHRE 2012)
© Copyright 2024