Mannlig infertilitet - Oslo universitetssykehus

Infertilitet – fra diagnose til behandling
3. juni 2015
Infertilitet
Mannlig & kvinnelig årsak
20%
Mannlig årsak
30%
Mannlig infertilitet
15%
Årsaker til infertilitet ved
IVF-seksjonen Rikshospitalet
31%
15%
N=3244 par (2007)
Kvinnelig årsak
50%
2,2%
Nan B. Oldereid
Overlege dr.med.
Reproduksjonsmedisinsk seksjon
17%
31%
29%
Tubar faktor
19%
6,1%
Mannlig subfertilitet
• Mannlig årsak til barnløshet
– Angår omtrent 7% av alle menn
Forti & Krausz, JCEM, 1998
• Tilstander som kan behandles: ca.10%
• Sterilitet som ikke kan behandles: ca.15%
• Et symptom med mange årsaker – ingen diagnose
– Medfødte/ervervede etiologiske faktorer
• Oftest uforklarlig – 50‐80%?
• Subfertilitet som ikke kan behandles: ca.75% Ref.: Baker 2000, Baillière’s Clin Endocrin Metab, 14,409
Baker et al., 1986, Krausz 2011, • Hyppigste årsak ved infertilitet
Hull et al., 1985
Endometriose
Anovulasjon
27%
“Mannlig infertilitet”
Mannlig faktor
Assistert befruktning
→metoden som velges avhenger av sædkvaliteten
Uforklarlig
Annet
Infertilitetsutredning inkluderer begge!
Begge til samtale/utredning
”Fellesprosjekt”
Infertilitet er et parproblem
Kvinnens alder/inf.‐varighet
Kvinnen gjennomgått diverse utredninger
og behandling inkludert:
•røntgen
•operativt inngrep i narkose/sykml.
•hormon behandling........
Omtrent 2 måneder
Tubuli utgjør normalt 60-80% av volumet av testiklene
Normalt testosteron nivå, likevel redusert spermieproduksjon
Germinative epitel skades lettere enn hormonproduserende celler
Mannen produserer ingen spermier!
Testis
Hormonell regulering av testikkel funksjon/spermatogenesen
Male genitalia
Spermatogenesis
Spermiogenesis
Epidi Caput
Corpus
dymis Cauda
Maturation: chromatin
plasmalemma
cytoplasmic droplet
Biochemical changes
En sædcelles
funksjonelle liv
Forstyrrelseinfertilitet
EJACULATION
INSEMINATION
Penetration of cervical mucous
Capasitation
duct
Ampulla
Sperm reservoar
Capasitation & hyperactivation
Penetration of cumulus/corona
Bind to zona pellucida
Acrosome reaction
Penetration of zona pellucida
Bind to oolemma
Incorporate into the egg
Pronucleus
Fertilisation
Ovi-
Isthmus
Sperm-transport
Female genitala
Vagina
Cervix
Uterus
( og aromatiseres til østradiol)
Utredning
WHO 2010
• Sædanalyser
Eneste test som trenges ved infertilitetsutredning hos alle menn
– Tidlig i utredning!
• Referanseverdier varierer mellom laboratorier
•Forskjellige teknikker benyttes
•Basert på forskjellige «normal‐materiale»
•Reelle regionale forskjeller?
Sædanalyser – sædkvalitet?
Azoospermi
= fravær av spermier i ejakulatet etter undersøkelse av sentrifugert sæd ved minimum to undersøkelser (Willott 1982)
• Omtrent 1% av alle menn
• Omtrent 5% av menn i infertile par (Irvine, 1998)
• Omtrent 10‐15% menn med ”mannlig årsak”
til infertilitet
• Beskrivende
• Ingen funksjonell undersøkelse av spermiene
– Hva er en ”normal”
sædanalyse?
• Referanseverdier?
• Oppnåelse av vellykket graviditet
Variasjon: spermie konsentrasjon
Sædanalyser
•Relativ høy sensitivitet (89,6%)
–Diagnostiserer 9 av 10 med sann nedsatt sædkvalitet
•Lav spesifisitet
–Dvs ofte falsk positiv unormal test –flere tester øker spesifisiteten
WHO laboratory manual for the examination of human semen
and sperm-cervical mucus interaction 4. edition, 1999, side 5
•Sammenheng med abstinenstid
–Konsentrasjon og volum
–Vitalitet og motilitet
–Betydning for fertilitet??
Sædanalyse
Normale sædparametre
 ikke gjenta prøven
Reduserte sædparametre
 kontroll
Ejakulat
• Sekret fra – Bulbouretrale kjertler
– Bitestikkel /spermier
– Prostata
– Vesicula seminalis
<10%
få prosent
30%
60%
1
2
3
4
1%
2
Normal variasjon!
• Spermier utgjør Sædvolumet
•Lavt sædvolum eller avtagende ejakulatmengde eller anejakulasjon
•Undersøke for retrograd ejakulasjon
– Spermier fra urin kan benyttes ved ART
» Lav pH
Percent becoming pregnant in a
menstrual cycle
Hva er nødvendig spermiekonsentrasjon
for å oppnå graviditet?
Bonde, JPE et al. 1998. Lancet 352:1172-1177.
Betydning av leukocytter i sædvæsken?
• Ved vedvarende leukocytospermi
• Mikrobiologisk utredning inkl analyse av Chlamydia
• Urindyrkning
• (dyrkning av sædvæske)
• Antibiotika: kun ved symptomer på urogenital
infeksjon eller positiv dyrkning (han/henne)
Sædparametre hos ”fertile” & ”subfertile”:
• Sammenheng: infertilitet/fertilitet og sædanalyser
• Flere infertile menn med ”subfertile” sædparametre
• MEN:
Betydelig overlapp av middelverdier mellom infertile/fertile:
• Spermie konsentrasjon + motilitet + morfologi
ml
Guzick et al, 2001, NEJM
Klinisk betydning av sædanalyser
Bortsett fra ved sikker azoospermi (fravær av spermier i ejakulatet): Sier lite om forplantningsevnen til den enkelte mann
Ingen av parametrene alene eller kombinert skiller mellom infertile/fertile Interaksjon mannlig‐kvinnelig partner!
Ved lav spermiekonsentrasjon/azoo i minimum 2 prøver (eksempel: < 5mill/ml)
• Klinisk undersøkelse/anamnese
• Hormonell utredning
– FSH – testosteron – LH – SHBG ‐ prolaktin
& andre avhengig av anamnesen
• Genetisk utredning
MEN:
Sier noe om mannens sædkvalitet kan være årsak til parets befruktningsproblem
• Kromosom analyse • DNA analyser
Forstyrrelse i mannlig genitalorganer  videre utredning Viktig for å angi hvilken behandling er best egnet for pasienten/paret
Ultralyd
Klinisk undersøkelse
• Testikkel volum
– >15ml: normal
– <15ml: indikerer
produksjonsproblem
– Rundt 4cm lengste diameter
•
•
•
•
Epididymis
Ductus deferens
Hypospadi/varicocele
Hårvekst/skjeggvekst
• Hvorfor?
Orchiometer
• Vevsforandringer
– Svulster/kreft
– Mikroforkalkninger
• Biopsi ved andre risikofaktorer
– CIS – ca. testis?
Azoospermi
Biopsi – diagnostisk og terapeutisk
(OA og NOA samt CIS‐diagnose)
•Non‐obstruktiv
azoospermi
–Spermier hos ca. 50% TESA – testikulær spermieaspirasjon
•Obstruktiv
azoospermi
TESE – testikulær spermieekstraksjon
–Spermier finnes hos
nesten alle PESA – perkutan epididymal sp.-aspirasjon
SCO - sertoli cell only
Årsaker til mannlig infertilitet
• Pre‐testikulære årsaker
Hormonalle årsaker
• Testikulære årsaker
Produksjons svikt
Testikulær dysfunksjon
• Post‐testikulære årsaker
Transport problem
Normalt vev
(Mikrodisseksjon)
Hypogonadisme
Pre‐testikulære årsaker
Hormonell forklaring
Hypogonadotrop
hypogonadisme
• Klinisk og biokjemisk tilstand med lavt testosteron og symptomer eller tegn på
redusert perifer androgenisering
– FSH LH testosteron
– Testikkel‐størrelse varierer
– Primær
• Testikulær årsak
– sjelden årsak (1%)
– Hypergonadotrop hypogonadisme
•
•
•
•
– Sekundær
• Hormonell/overordnet evt reseptornivå
– Med anosmi (Kallmanns syndrom)
– Hypogonadotrop hypogonadisme
Hypogonadotropic normogonadism
• Anabole androgene steroider
– FSH LH /N/ testosteron
Tumor (Hypofysær/hypothalamisk)
Postoperativt svikt
Hematokromatose
Medfødt – idiopatisk
Testikulær årsak
Produksjons svikt
/N FSH
/N LH
/N testosteron
– Vanligvis reversibel azoospermi
– Testikkelstørrelsen varierer
Testiklene mindre volum
– Spermie produksjon vanligvis tilbake etter 6‐12 måneder eller lenger
Genetiske årsaker
Klinefelter
47XXY
Mikrodelesjon av
Y- kromosom
• Translokasjoner
• Flere autosomale & X‐bundete gener
identifisert som regulerer spermatogenesen
Krausz 2011
Klinefelters syndrom
• Mosaikk/ikke mosaikk
• Ofte men ikke alltid infertile
– XXY (dvs ikke mosaikk)
• 8‐9% av har spermier!
• Anbefales langvarig oppfølging
• Evt. androgen behandling
Y kromosomet
• Ved grav oligozoospermi
og azoospermi
• Genetisk veiledning – arv
– Overføres til sønner
– Neste generasjon?
Testikulære årsaker
• Medikamenter
– Salazopyrin (vanligvis reversibel)
– cytostatika
– andre?
Testikkel problem:
Kryptorkisme og testikkelsvulst
–Kryptorkisme/retinerte
testikler (uni‐/bilateralt)
•Vanlig medfødt misdannelse hos gutter, 2‐5%
•Multifaktorielle årsaker
•Risiko for malignitet, 2‐6%
• Strålebehandling
–Testikkelkreft
• Feber (reversibel)
•Kryptorkisme risikofaktor, 5‐10%
–Testikulær mikrolithiasis
•0,6‐9% ved ultralyd
•Risiko for malignitet
6‐46%
Testikulær årsaker
•Andre årsaker ‐ lokal testis‐skade
Testikulære årsaker
• Varicocele? –Postinflammatorisk orkitt (kusma etter puberteten)
–Testistorsjon
–Skade
–Idiopatisk
•ukjent
– Hos 12% av menn med normale sædparametre
– Hos 25% ved verdier utenfor ref. (WHO 1992)
– Graderes etter størrelse
– Effekt av behandling?
• Meta‐analyse: ikke statistisk signifikant bedring av
operasjon, men tendens
• Hvem skal behandles?
– Ved oligozoospermi+klinisk varicocele+ikke andre
inf.årsaker?
– Unge med progressiv reduksjon av sædparametre?
» overbehandling?
Post‐testikulære årsaker
‐ transport problem
•Medfødt •Manglende utvikling (agenesi) av sædledere og/eller epididymis
•CBAVD, •cystisk fibrose mutasjon
–Genetisk veiledning med testing av partner
Post‐testikulære årsaker
‐ transport problem
• Hypospadi
• Uretrastrikturer
• Ervervet
•Sterilisering
•Kirurgi i bekkenet
•Infeksjon (tbc, epididymitt)
• Dysfunksjonell aspermi
•Spinal lesjon •Perifer nevropati •Erektil dysfunksjon‐ antidepressiva
• Retrograd ejakulasjon
•alfa blokkere, antipsykotika, antidepessiva
Retrograd ejakulasjon
http://www.drugs.com/health-guide/retrograde-ejaculation.html
Betydning av livsstilsfaktorer?
Betydning av overvekt??
•Overvekt reduserer fertilitet –
•Tid til graviditet øker
•10kg økning i vekt hos mannen
 omtrent 10% reduksjon i fertilitet
Betydning av tobakk?
Sædceller ‐ antall, bevegelig, utseende
‐ tilnærmet «ingen» effekt
(Sallmén, Epidemiology, 2006)
•Sammenheng mann‐kvinne
•begge er overvektige økt sannsynlighet for infertilitet (Ramlau‐Hansen, Human Reprod 2007) MEN:
Tobakksprodukter kan indusere skader på
arvestoffet i spermiene (Zenzes et al., Mol Hum Reprod 1999)
•Nedsatt antall spermier ved BMI35 (Chavarro F&S 2010)
•Høyt inntak av mettet fett spermier
høyt omega‐3  spermier
(Attaman HR 2012)
Miljøpåvirkninger/hormonhermere → ?
•Antar at utviklingsforstyrrelser oppstår i tidlig svangerskap
•Muligheter for påvirkning av foster
Rygning i graviditeten skader fostrets
kønsceller. Det gør det vanskeligere for
børnene selv at få børn senere i livet.
Mamsen et al., Hum Reprod, 2010
Storgaard et al., Epidemiology, 2003
Sharpe, R. M et al. BMJ 2004;328:447-451
Rekruttstudier i Norden
”Sædkvalitet” over tid?
?
• Ingen endring i sædcelleantallet over de siste 10 år 2000
1992 Carlsen & medarb.
2010
Axelsson 2011 - Sverige
Behandling
• Medikamentell (hormonell) behandling
– Bare ved »overordnet svikt»
– Ikke hormonbehandling ved testikkelproblem
• Testosteron kontraindisert!
– Retrograd: Rinexin (alpha receptor stim) kan forsøkes
• Kirurgi – Behandle varicocele dersom uttalt hos unge? – Refertilisering: mikrokirurgisk, tid fra sterilisering?
• Nervestimulering: ved nerveskade
• Assistert befruktning oftest aktuelt
• Diskutere livsstilsfaktorer – overvekt/tobakk/anabole steroider/alkoholmisbruk/ekstrem sport • Antioxidanter?? • Husk kryopreservering av spermier:
før cytostatika/stråling og omfattende abdominal/urologisk inngrep
Assistert reproduksjonsbehandling
IVF (in vitro fertilization)
ICSI (microinjection)
•ejakulerte spermier
•modne spermier fra epididymis (PESA) eller testis (TESA/TESE)
Konklusjon – mannlig infertilitet
”Low sperm count is not a diagnosis, it’s a physical sign”
• Omfatter omtrent 7% av alle menn
• Sædanalyse begrenset verdi
– Håper på bedre analysemetoder i fremtiden...
• Hos de fleste: ”idiopatisk” foreløpig…..
• Assistert befruktning like god behandling ved mannlig årsak som ved annen infertilitet
”The whole man, and not just his sperm, are preferred
under the diagnostic
spotlight”
( ESHRE 2012)