1. Bestämning av hjärtats minutvolym 1.1 Ficks metod Ficks metod för blodflödesmätning genom ett organ presenterades redan 1870 av A. Fick och har framgångsrikt tillämpats på blodflödesbestämning genom flera organtyper. Principen kan beskrivas av Figur 1.1. Q Vi Vi Figur 1.1 Principen för blodflödesmätning i ett organ med Ficks metod. Ett organ genomströmmas av blodflödet Q l/min. Koncentrationen av ett ämne C1 kan bestämmas genom provtagning i tillförande kärl (vanligtvis en artär). Koncentrationen av samma ämne på vensidan C2 kan likaledes bestämmas genom provtagning. Skillnaden mellan den volym av ett ämne som tillförs organet och den volym som bortförs är lika med den volym som upptagits eller avgivits av organet. Volymen V av det ämne som upptas i eller avges av organet kan i allmänhet uppmätas. Om man antar att medelblodflödet är Q l/min är V = QC1 − QC2 (1.1) Blodflödet blir således Q= V C1 − C2 (1.2) Om organet i stället avger volymen V kan man skriva flödet som Q= V C2 − C1 (1.3) 1.2 Ficks metod tillämpad på mätning av hjärtats minutvolym Den vanligaste indikatorsubstansen vid användning av Ficks metod är syrgas. Blodflödet som passerar lungornas kapillärträd beräknas som lungornas syrgasupptag dividerat med den arterio-venösa syrgasdifferensen. Ficks ekvation för denna tillämpning kan skrivas 1 Qc = VO2 (1.4) CaO − CvO 2 2 där Q är kapillärblodflödet i lungkretsloppet (≈5 liter blod / min), VO2 är syrgasupptaget (≈200 ml O2 / minut), CaO är den arteriella syrgaskoncentrationen (≈20 ml O2 / 100 ml blod) och 2 CvO är den blandade venösa syrgaskoncentrationen (≈16 ml O2 / 100 ml blod). 2 En rad olika metoder har utvecklats för att rutinmässigt i klinisk verksamhet bestämma variablerna i ekvation 1.4. Nedan följer en beskrivning av de vanligaste. Bestämning av syrgasupptag VO2 Det vanligaste sättet att bestämma syrgasupptaget är att samla upp utandningsluft i en s k Douglassäck som ansluts till andningsvägarna via en ventil. Insamling av luft sker under 5 10 minuter. Syrgasupptaget beräknas ur sambandet VO2 = ( VE FIO − FEO 2 2 ) T (1.5) Variablerna bestäms på följande sätt: VE är volymen utandad luft (≈15 liter) som uppsamlas i Douglassäcken. Gasvolymen mäts med en s k spirometer. FIO är den inandade syrgaskoncentrationen som är likvärdig med inandningsluftens koncen2 tration av syrgas, alltså 21%. FEO är den blandade utandade syrgaskoncentrationen (≈17%) som vanligtvis bestäms med 2 masspektrometer. I en masspektrometer passerar gasen genom en elektronkanon som joniserar gaspartiklarna som sedan dras in i ett magnetfält. Gaspartiklarna avlänkas i fältet och samlas upp på en platta. Ju större gaspartikel desto längre blir partikelns bana och "nedslagsplatsen" bestämmer således massan. Genom att räkna antalet nedslag per jonslag kan gasens relativa sammansättning beräknas. Masspektrometrar är ganska dyrbara instrument men kan i gengäld användas för analys av en rad gasers sammansättning. T är insamlingstiden för utandningsgasen (≈5-10 minuter). Då ovanstående variabler är kända kan VO2 beräknas. Som framgår av ovanstående är bestämningen av syrgasupptaget en ganska komplicerad process. Därför har automatiserade metoder som är datorbaserade införts i allt större utsträckning. 2 Datorbaserad bestämning av VO2 I allt större utsträckning används gasanalysapparatur för syrgasbestämning. Den är baserad på en syrgassensor eller en masspektrometer i kombination med en mikrodator och en flödessensor som ansluts till andningsvägarna för att kunna beräkna flödet av syrgas till patienten direkt. Mikrodatorn beräknar produkten mellan syrgasfraktionen FO (t ) i andningsgaserna och 2 gasflödet V (t ) och integrerar produkten över respirationscykeln. Volymen av skillnaden mellan in- och utandad mängd syrgas kan på detta sätt beräknas andetag för andetag. Syrgasupptaget kan erhållas genom att dividera denna skillnad med varje andetags längd i tiden, dvs 1 VO2 = TI ∫ TI 0 V (t ) ⋅ FO2 (t ) ⋅ dt − 1 TE − TI ∫ TE TI V (t ) ⋅ FO2 (t ) ⋅ dt (1.6) där VO2 är syrgasupptaget (ml O2 / minut), FO2 (t ) är syrgaskoncentrationen i luftvägarna (ml O2 / ml gas), TI är inspirationstiden och TE är expirationstiden. De flesta syrgasanalysatorers konstruktion kräver transport av gasen från andningsvägarna till en mätkammare vilket innebär en väsentlig tidsfördröjning mellan gasanalysatorns syrgaspresentation och flödesmätningen i andningsvägarna. Denna fördröjning kan dock kompenseras för med hjälp av en första ordningens differentialekvation. Bestämning av arteriellt syrgasinnehåll CaO 2 Syrgasinnehållet i artärblod kan beräknas direkt från kunskap om syrgasmättnaden, hemoglobinkoncentrationen och partialtrycket för syrgas i artärblod CaO = CAP ⋅ SAT ⋅ Hb + SOL ⋅ PaO 2 (1.7) 2 där CaO är syrgaskoncentrationen i artärblod (≈20 ml O2 / 100 ml blod), CAP är den syrgas2 bärande kapaciteten av 1g hemoglobin (≈1.34 ml O2 / g Hb), SAT är hemoglobinmolekylernas grad av syresättning (normalt ca 97%). Hb är koncentrationen av hemoglobin i artärblod (normalt 15 g / 100 ml blod). SOL är en löslighetskoefficient för syrgas i blod (≈0.003 ml O2 / mmHg) och PaO är partialtrycket av syrgas i artärblod (≈95 mmHg). Om saturationsgraden av 2 hemoglobin inte kan mätas kan denna beräknas om man vet temperatur, pH, pO2 och pCO2 som kan erhållas från ett arteriellt blodprov. Bestämning av venöst syrgasinnehåll CvO 2 CvO dvs syrgasinnehållet i blandat venöst blod kan beräknas på likartat sätt som CaO enligt 2 2 ekvation 1.7. På venösa sidan är SAT ≈ 75%, Hb ≈ 15 g / 100 ml blod och PvO ≈ 42 mmHg. 2 3 Beräkning av hjärtminutvolymen med hjälp av Ficks metod Baserat på ovanstående tekniker kan hjärtminutvolymen beräknas. Olika kombinationer av icke-invasiv och invasiv teknik har presenterats. Den mest noggranna är den s k direkta Fickmetoden, men den innebär provtagning av blodprov från en perifer artär och från lungartären vilket innebär kateterisering av hjärtats högersida. Blodprov måste analyseras och gasinnehåll och gasvolymer uppmätas vilket gör att denna teknik är arbetskrävande. Bara intermittent bestämning är möjlig och ett begränsat antal bestämningar är möjliga per undersökningstillfälle. 1.3 Indikatorspädningsmetoder Indikatorspädning är den sammanfattande benämningen på färgspädningsmetoden och termodilutionsmetoden. Även andra typer av spädningsmetoder förekommer, t ex den som använder sig av en elektrolyt som indikator och där en resistansmätning ger ett mått på flödet. Den teoretiska behandlingen av samtliga dessa spädningsmetoder är dock densamma. Typ av indikator och detektionsanordning är dock olika. Indikatorspädningsmetoder är baserade på injektion av ett indikatorämne som är lätt detekterbart i blodbanan samt detektion av koncentrationen av detta ämne nedströms injektionsstället som funktion av tiden. Om indikatorn blandas fullständigt med den vätska i vilken man vill mäta flödet, innehåller koncentrationstidkurvan information om flödeshastigheten. Såväl kontinuerlig injektion av indikator liksom s k bolusinjektion (kort injektion) kan användas för flödesmätning. Eftersom den kontinuerliga injektionen innebär ackumulering av indikator i ett slutet flödessystem har bolustekniken blivit mer använd, särskilt i kliniska sammanhang. Principen kan förklaras på följande sätt. Antag att man i ett system med konstant flöde Q0, med flat hastighetsfördelning över tvärsnittet har en "ingång" och en "utgång". Ideala blandningsförhållanden förutsätts i den studerade volymen. För konstant tillförsel av indikatorsubstans med injektionshastigheten m i i ett konstant flöde Q0 blir den mätta koncentrationen (vid fullständig blandning) c0 = m i Q0 (1.8) Man kan skriva om denna ekvation Q0 = m i c0 (1.9) Flödet kan således bestämmas från känd injektionshastighet och den uppmätta indikatorkoncentrationen. Vid bolusinjektion av indikatormängden dm kan man skriva (eftersom man vet att indikatorn inte kan förstöras eller lämna systemet) dm = Vi c(t ) (1.10) där Vi är vätskevolymen som passerar under mättiden. Vi är lika med flödet multiplicerat med tidsintervallet dt vilket ger 4 dm = Q ⋅ c(t ) ⋅ dt (1.11) Som ovan nämnts kan man tillämpa att ingen indikator går förlorad. All indikator kommer därför att passera observationsstället vilket ger ∞ mi = ∫ Q ⋅ c(t )dt (1.12) 0 För tidsinvariant flöde, vilket ofta förutsätts vid denna typ av mätning, kan man skriva Q0 = ∞ mi (1.13) ∫ c(t )dt 0 Denna ekvation kallas Stewart-Hamiltons ekvation efter upphovsmännen. Från denna ekvation kan flödet beräknas som en kvot mellan den totala mängden indikator och ytan under koncentrationskurvan vid mätstället. I ord kan formeln uttryckas som Blodflöde = Total mängd indikator / Ytan under koncentrationskurvan Figur 1.2 visar en typisk indikatorkurva. Kurvan uppvisar asymmetri vilket beror på fortsatt blandning mellan indikatorn och mediet i vilket det transporteras. Figur 1.2 Typisk koncentrationskurva för indikatorspädningsmätning. Indikatorer och detektionssätt Varje vätska som på något sätt ändrar flödesmediets fysikaliska eller kemiska egenskaper kan användas som indikator. För att man skall kunna använda en indikator kliniskt måste följande krav ställas på denna: 1) Vattenlöslig 2) Icke-toxisk och får ej påverka det kardiovaskulära systemet 3) Lätt och exakt kvantifierbar 4) Snabbnedbruten eller eliminerad efter mätperioden, vilket förhindrar ackumulation. Några av de indikatorer som används ofta, karakteriseras nedan. 5 Färgindikatorer Färgämnen som Evans blue och Indycainegrönt är mycket vanliga indikatorer. Koncentrationen i blod mäts vanligen i en kyvettdensitometer. Via en kateter på detektionsstället dras blod med konstant hastighet från blodkärlet till och genom mätkyvetten. Den optiska tätheten mäts vanligtvis med en variabel ljuskälla och en fotodetektor. Strålgången är vanligtvis delad mellan en mätstråle med en specifik våglängd som passerar provet och en referensstråle som inte går genom provet. Detektorn balanseras ut mellan de två kanalerna så att nollsignal uppnås då blodet i mätkyvetten inte innehåller indikator. Förändringen i optisk täthet då indikatorn passerar ger utspädningskurvan (Figur 1.2). Nackdelen med samplingstekniken via kateter är att de aktuella variationerna i indikatortäthet dämpas. Den extravaskulära katetern måste därför vara så kort som möjligt. En annan möjlighet som används mer och mer är att mäta densitet direkt vid mätstället via optiska fibrer inlagda i blodbanan. Då undviker man dämpningen på grund av samplingstekniken via kateter. Elektrolyt som indikator När en elektrolyt används som indikator mäts den elektriska konduktiviteten som ett mått på indikatorkoncentration. Två elektroder monterade på en kateter förs in i blodbanan. Elektroderna ansluts till en Wheatstonebrygga vars obalanssignal är ett mått på indikatorkoncentrationen. Termodilutionstekniken Isotona saltlösningar kan användas som indikatorer om deras temperatur avviker från blodtemperaturen (Figur 1.3). Temperaturskillnaden blir då mätsignalen och ett mått på koncentrationen av indikator. Termistorer kan användas som detektorer i denna tillämpning. Ett metodproblem är att indikatorn som kyls eller värms utanför kroppen uppvärms eller kyls då den transporteras i kateter liggande i blodbanan. Problemet kan undvikas genom att mäta injektatets temperatur där det injiceras i blodbanan. En fördel med termodilution är att injektatet snabbt antar blodets temperatur. Därför kan man upprepa mätningen många gånger utan att få återcirkulationsproblem eller baslinjedrift. Några praktiska aspekter på indikatortekniker De antaganden man gjort för att kunna använda Stewart-Hamiltonekvationen är följande: 1) 2) 3) 4) Ett öppet flödessystem (ingen recirkulation) All indikator passerar mätstället (inga förluster) Fullständig blandning mellan indikator och blod Konstant flöde under mätperioden. Dessa villkor är inte uppfyllda vid en klinisk mätning. Flödet är inte konstant på grund av att hjärtat pulsvis pumpar ut blod i kärlträdet. Andningspåverkan stör också flödet. Vidare förloras alltid indikator i form av värmetransport genom kärlväggen (termodilution). Recirkulation uppkommer då färgspädningsmetodik används. 6 Figur 1.3 En uppfattning om anatomi, teknik och presentation i samband med termodilution. Observera att ytan under koncentrationskurvan är väsentligt större vid cardiac output (CO) 2.18 l/min i jämförelse med CO 4.36 l/min. Recirkulation Recirkulation innebär att indikatorn passerar detektorn eller samplingsstället i blodbanan en andra gång eftersom indikatorn inte lämnar blodbanan som i ett öppet system. Man måste därför kompensera för denna effekt. Det kan göras genom att simulera ett öppet system där indikatorn lämnar blodbanan. Ofta simulerar man detta genom en exponentiellt avtagande kurva. Figur 1.4a visar en typisk indikatorspädningskurva där recirkulationseffekten tydligt kan ses i form av ett sent andra maximum i kurvan. Figur 1.4b visar i ett semilogdiagram hur man kan approximera förhållandena i ett system genom ett exponentiellt avtagande mot noll. Erfarenheten är att denna enkla approximation resulterar i överbestämning av flödet. Ändå har metoden fått mycket stor acceptans, särskilt i automatiska system för blodflödesmätning. Indikatorförluster En konsekvens av indikatorförlust är att ytan under indikatorkurvan minskar vilket leder till en överbestämning av blodflödet (hjärtminutvolymen). Förlusterna inträffar då kärlväggarna är mer eller mindre genomsläppliga för indikatorn. Speciellt då man använder termodilutionstekniken måste en korrigering ske då värmeförluster sker via kärlväggarna. Under injicering 7 sker värmetransport genom kateterväggarna. Korrektioner för indikatorförlust har föreslagits genom att experimentellt studera flera förlustvägar eller genom att kalibrera indikatormetoden mot en noggrannare metod, t ex Ficks metod. Figur 1.4 Indikatorspädningskurva med recirkulationspuckel (a). En exponentiell korrelation för recirkulation är inlagd, vilket blir en rät linje i en semilogaritmisk framställning (b). Ofullständig blandning mellan indikator och blod Eftersom detektering av indikator är relaterad till totalt injicerad mängd indikator är det viktigt att mätning i en punkt på ett tvärsnitt av ett flöde är representativt för hela tvärsnittet. Blandningsförhållandena är beroende av var injektionsställe och detektorställe är belägna i blodbanan. Då injektion sker uppströms (i ett större kärl eller kammare) och då detektion sker nedströms får man i allmänhet goda blandningsförhållanden. Då avståndet mellan injektionsställe och detektorställe är kort kan dock ofullständig blandning ske. Tidsvariabelt flöde Som uttryckts ovan förutsätts vid tillämpning av Stewart-Hamiltons ekvation att flödet är konstant under mätperioden. I praktiken uppnås sällan detta förhållande. Vi måste i stället betrakta ett tidsvariabelt flöde som kan beskrivas som en produkt av ett medelflöde Qm och en tidsvariabel funktion q(t) så att Q(t ) = Qm ⋅ q (t ) (1.14) Stewart-Hamiltons ekvation kan för detta fall skrivas Qm = ∞ mi (1.15) ∫ q(t )c(t )dt 0 Teoretiskt är således detta förfaringssätt en utväg då flödet varierar under mättiden. Emellertid är det sällan q(t) är känd varför denna variant ändå är svår att realisera. Flödet varierar främst beroende på respiratorisk aktivitet, särskilt när artificiella ventilationshjälpmedel används. Om periodtiden för störningarna är små i förhållande till indikatorns 8 passagetid inverkar de i regel inte särskilt mycket. Om de däremot är av samma storleksordning som passagetiden kan felen bli mycket stora. I övre delen av Figur 1.5 visas 50 mätningar på en gris med indikatorspädning okorrelerat till andningscykeln. Om dessa mätvärden sorteras efter deras läge i respirationscykeln (fasläget) ser man att noggrannheten hos mätningen är strikt beroende på var i andningscykeln mätningen sker. Om mätningen synkroniseras med andningscykeln (nedre delen av figuren) kan mätfelet minskas. Figur 1.5 Indikatormätningar på gris, 50 konsekutiva mätningar. 1.4 Impedanspletysmografi för bestämning av hjärtats minutvolym Vid elektrisk impedansteknik (Figur 1.6) sänds en högfrekvent konstant växelström genom kroppen. Ohms lag säger att produkten av strömstyrkan multiplicerad med impedansen genererar en spänning, vilken kan avledas med ett andra par elektroder. Figur 1.6 Schematisk skiss på hur impedanspletysmografi utföres. 9 Frekvenser mellan 20 – 100 kHz och strömstyrkor mellan 10 µA och 10 mA har använts. Den höga frekvensen motiveras av att excitabla vävnader, t ex hjärtat, här har hög stimulationströskel, dvs man riskerar inte att påverka hjärtat med mätströmmen. Den uppmätta impedanssignalen har minst tre komponenter (se Figur 1.7). En komponent är den basala impedansen (Z0) vilken är resultaten av resistansen hos vävnad och dess konduktivitet mellan potentialmätningselektroderna. Den andra komponenten är förknippad med andningsaktivitet och utgör ca 3% av Z0. Den tredje komponenten är synkron med hjärtats aktivitet. Den kallas impedanskardiogrammet och utgör ca 1% av Z0. Figur 1.7 Impedanspletysmografisignalens innehåll. Man brukar betrakta hjärt- och andningskomponenten som överlagrade på Z0. Den detekterade signalen är en AC-signal som är amplitudmodulerad och som kan skrivas (V0 ± ∆V ) = I ( Z 0 ± ∆Z ) (1.16) Eftersom drivströmmen är konstant kan man säga att V0 representerar medelvärdet av impedansen Z0 och att ∆V representerar förändringar i impedansen. Det konstanta värdet V0 filtreras bort genom lämpligt högpassfilter. Impedansmodell för mätning av intrathorakalt blodflöde Låt oss anta att vi kan tänka oss thorax som två koncentriska cylindrar, den ena bestående av vävnad och som inte förändras vid inflöde av blod och den andra representerande bloddelen och som är tidsvariabel (Figur 1.8). För att åskådliggöra förhållandena kan man principiellt tänka sig thorax enligt ovanstående modell. Bloddelen och övrig vävnad kan uppfattas som två parallellkopplade motstånd. Bloddelen kan beskrivas av arean Ab och som har resistansen Rb. Vid varje hjärtslag pumpas blod ut i thorax genom aortabågen. Variationen hos bloddelens resistans bör vara ett mått på hjärtminutvolymen. 10 Figur 1.8 Impedansmodell för bestämning av slagvolym. Låt oss härleda ett uttryck för hjärtminutvolymen för denna enkla thoraxmodell Rb = ρ L L2 =ρ Ab V (1.17) där V är bloddelens volym och ρ blodets resistivitet. En ändring ∆V i V (under förutsättning att V är konstant) ger en resistansändring ∆Rb = − ρ L2 ∆V ∆V = − Rb2 2 ρL V V (1.18) dvs variationen vid varje hjärtslag (slagvolymen) kan tecknas ∆V = − ρ L2 Rb2 ∆Rb (1.19) Den totala cylinderresistansen är ⎛ 1 1⎞ R=⎜ + ⎟ ⎝ Rb Rt ⎠ −1 (1.20) Resistansförändringen på grund av blodförändringen fås genom att derivera denna med avseende på Rb −2 ⎛ 1 1 ⎞ ⎛ −1 ⎞ R 2 ∆R = −⎜ + ⎟ ⎜ 2 ⎟ = 2 ∆Rb ⎝ Rb Rt ⎠ ⎝ Rb ⎠ Rb (1.21) Om detta samband insättes i ekvation 1.19 erhålles ∆V = − ρ L2 ∆R R2 (1.22) 11 Vi ser att slagvolymen kan uttryckas som en funktion av de resistansförändringar som vi kan mäta med impedanspletysmografi. Observera också att avståndet mellan elektroderna ingår i uttrycket i kvadrat. Utvärdering av impedansmetoden för hjärtminutvolymsbestämning genom jämförelse med invasiva metoder visar att impedansmetoden ofta överestimerar slagvolymen något. När det gäller att övervaka och att följa förändringar i hjärtminutvolymen är dock metoden utmärkt. Metoden har på senare tid datoriserats vilket har inneburit att fler patientspecifika parametrar kan införas för att förbättra den matematiska modellens noggrannhet. Metoden har dock inte slagit igenom som klinisk rutinmetod. Impedanskardiogrammets uppkomstmekanism Det normala impedanskardiogrammet ∆Z (Figur 1.9) som erhålles med 4-elektrodteknik är en mycket reproducerbar signal med ett topp-till-toppvärde på ca 0.15 ohm. Impedansvariationerna är synkrona med elektrokardiogrammet (EKG) och härrör således från hjärtats arbete. Vid normal rytm hos hjärtat når impedanssignalen sitt maximum omedelbart innan blodets ejektion i aorta börjar. Sedan avtar impedansen snabbt och når sitt minsta värde ungefär samtidigt som trycket i aorta når sitt maximum. Figur 1.9 Impedansvariationens tidsförlopp relativt elektrokardiogrammet. 12 Exakt vad som ger upphov till impedansvariationen är inte klarlagt men följande hypoteser har framförts: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Momentana förändringar i storlek, form och rörelse hos hjärtmuskeln Blodflödesmönstret i vena cava och lungvenerna Cyklisk perfusion av lungkretsloppet Pulserande dilatation av aorta Förändringar relaterade till blodhastigheten Modellstudier föreslår 61% från lungorna, 23% från stora artärer och 13% från skelettmuskel. Det är sannolikt att ovanstående förslag till impedanssignalens uppkomstmekanism alla är troliga men att någon av mekanismerna kan tänkas dominera, beroende på hur elektrodplaceringen gjorts. Om man använder 4-elektrodteknik enligt Figur 1.6 speglar impedansvariationerna endast hemodynamiska förändringar. 6.5 Hjärtminutbestämning med ultraljud Ett sätt att bestämma cardiac output är med hjälp av ultraljudkardiografi. Med hjälp av duplexteknik registreras både en vävnadsbild och en flödesbild. Hastigheten hos flödet genom aortaklaffen beskrivs med hjälp av en flödesprofil v(x). Det vanligaste sättet att bestämma flödet är att med kontinuerlig ultraljudsdoppler uppmäta maximala flödeshastigheten vmax för profilen. Man antar sedan att hastighetsprofilen är flat, dvs v(x) är konstant. Cardiac output fås sedan som ⎛d⎞ CO = vmaxπ ⎜ ⎟ ⎝2⎠ 2 (1.23) Detta förfarande ger normalt en acceptabel noggrannhet vid flödesberäkningen. Mer förfinade sätt är att beräkna flödet genom integrering av flödesprofiler i ett eller flera plan. 13